L'agent de la DSO Leon S. Kennedy est en mission pour sauver le docteur Antonio Taylor qui a été kidnappé. Mais son opération est contrecarrée par une femme mystérieuse qui le prend en chasse. De son côté, l'agent du BSAA Chris Redfield enquête sur une nouvelle épidémie de zombies à San Francisco. A ce jour, la source du virus reste inconnue. Redfield a cependant trouvé un point commun entre les victimes : toutes ont récemment visité l'île d'Alcatraz. Avec son équipe, l'agent se rend sur place. Là, de nouvelles horreurs les attendent...
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